Levetiracetam DESITIN^®

Granulés pelliculés en sachet et solution buvable

Composition

Principes actifs

Lévétiracétam

Excipients

Granulés pelliculés en sachet:

Povidone K30, cellulose microcristalline, silice colloϊdale anhydre, stéarate de magnésium, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc

Solution buvable:

Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau purifiée, acésulfame potassique (E950), arôme de raisins, 4-hydroxybenzoate de méthyle (E218), 4-hydroxybenzoate de propyle

Levetiracetam DESITIN solution buvable contient 0,29 mg/ml de sodium, 3,1 mg/ml de potassium ainsi que 1,430 mg/ml de 4-hydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,266 mg/ml de 4-hydroxybenzoate de propyle.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 sachet de granulés pelliculés (mini-comprimés) contient 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.

Solution buvable à 100 mg/ml de lévétiracétam; flacon de 300 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam DESITIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans atteints d’épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en traitement adjuvant des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les enfants et les nourrissons nés à terme à partir de 1 mois atteints d’épilepsie.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.

Levetiracetam DESITIN est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Posologie/Mode d’emploi

Les granulés pelliculés doivent être avalés sans être mâchés avec suffisamment de liquide (p. ex. un verre d’eau). La solution buvable peut être prise non diluée ou diluée dans un verre d’eau. La dose journalière est à fractionner en deux doses égales. Levetiracetam DESITIN peut être pris indépendamment des repas. Lors de l’administration orale, le goût amer du lévétiracétam peut être perçu.

Veuillez suivre les instructions suivantes pour la prise de Levetiracetam DESITIN granulés pelliculés en sachet:

Remarque: après suspension dans l’eau, les granulés pelliculés en sachet peuvent être administrés par une sonde. Pour ce mode d’administration, la suspension doit être faite extemporanément.

Utilisation de la seringue doseuse de Levetiracetam DESITIN solution buvable

Emploi du set de médicaments

Préparation à la première utilisation de l’adaptateur à seringue en plastique et du flacon neuf

Prise d’une dose médicamenteuse

Crises focales

La posologie recommandée est la même pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et le traitement adjuvant, comme décrit ci-dessous:

Toutes les indications:

Adultes (≥ 18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) dès 40 kg

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.

La dose thérapeutique est de 1000 mg/jour (500 mg deux fois par jour). On peut commencer dès le premier jour de traitement avec cette posologie. Une dose initiale plusfaible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée selon l'évaluation du médecin (réduction des crises versus effets secondaires possibles). Aprèsdeux semaines, la dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour.Selon la réponse clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée deux fois par jour jusqu’à 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers deux fois par jour de250 mg o 500 mg.

Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 40 kg:

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l’âge et de la dose. Voir «Instructions posologiques particulières» pour les ajustements posologiques en fonction du poids.

Instructions posologiques particulières

Nourrissons, enfants et adolescents

Chez les nourrissons et les enfants, il convient d’initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN solution buvable.

Nourrissons nés à terme à partir de 1 mois jusqu’à moins de 6 mois

La dose thérapeutique initiale est de 7 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée de 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines, jusqu’à la dose recommandée de 21 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

Le traitement chez le nourrisson doit être initié avec Levetiracetam DESITIN solution buvable.

Recommandations posologiques chez le nourrisson de moins de 6 mois

Nourrissons et enfants en bas âge de 6 à 23 mois, enfants de 2 à 11 ans et adolescents de 12 à 17 ans pesant moins de 40 kg

Chez les enfants, il convient d’initier le traitement avec Levetiracetam DESITIN solution buvable.

Chez les enfants, la posologie thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour.

Selon l’amélioration clinique et la tolérance, la posologie peut être augmentée de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines, jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations ou diminutions de la posologie peuvent s’effectuer toutes les 2-4 semaines par paliers de 10 mg/kg deux fois par jour. La dose minimale efficace doit être utilisée. Les enfants et les adolescents de ≥ 40 kg sont traités avec la même posologie que les adultes.

Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l’enfant et l’adolescent:

¹Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement par Levetiracetam Desitin 100 mg/ml solution buvable.

²La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Un conditionnement de Levetiracetam Desitin solution buvable est disponible:

– Un flacon de 300 ml avec une seringue doseuse de 1 ml graduée tous les 0,05 ml (correspondant à 5 mg) ainsi qu’avec une seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg). Afin d’assurer la précision du dosage, la seringue doseuse de 1 ml doit être utilisée chez les nourrissons à partir de 1 mois et jusqu’à moins de 6 mois.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Chez les patients âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Insuffisance rénale»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez l’adulte, la posologie journalière (dose d’entretien) de Levetiracetam DESITIN doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Lors de l’utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire d’évaluer la clairance de la créatinine (ClCr) du patient en ml/min. Celle-ci peut être estimée en dosant le taux de créatinine sérique (mg/dl) et en appliquant la formule suivante:

ClCr (ml/min) = [(140-âge (ans)) × poids (kg)]: [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour les femmes).

Ensuite, la ClCr est adaptée à la surface corporelle (Sc) comme suit:

ClCr (ml/min/1,73 m²) = ClCr (ml/min): Sc patient (m²) × 1,73.

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans, atteints d’insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

*Au premier jour de traitement par lévétiracétam, une dose initiale de 750 mg est recommandée.

**Après dialyse, une dose supplémentaire de 250-500 mg est recommandée.

Bien que l’étude n’ait été effectuée que chez des insuffisants rénaux adultes, la dose de lévétiracétam devrait être également adaptée à la fonction rénale chez les nourrissons, enfants et adolescents atteints d’insuffisance rénale.

La Clcr en ml/min/1,73 m² peut être déterminée à partir de la créatinine sérique (mg/dl) chez l’adolescent, l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):

Clcr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) × ks: Créatinine sérique (mg/dl).

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an; ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et l’adolescente; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Ajustement posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent, atteints d’insuffisance rénale, pesant moins de 50 kg:

¹Une dose initiale de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

²Une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

³Après la dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.

⁴Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une adaptation posologique n’est pas nécessaire. En cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut induire une fausse estimation du degré d’insuffisance rénale.

C’est pourquoi il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien quotidienne lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m².

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam DESITIN doit être réalisé de manière progressive.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’égard du lévétiracétam, de substances apparentées ou de l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Nourrissons, enfants et adolescents

Les données existantes concernant les enfants ne laissent supposer aucune influence sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l’apprentissage, l’intelligence, la croissance, les fonctions endocriniennes, la puberté et la procréation sont inconnus s’agissant d’enfants.

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d’un an. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ont été étudiés au cours des essais cliniques, parmi lesquels13 étaient âgés de moins de 6 mois.

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas été étudiées chez les nourrissons de moins de 1 mois.

Les nourrissons prématurés ne doivent pas déjà être traités à partir de 1 mois, car leur maturation rénale n’est pas encore achevée à ce stade et l’élimination rénale du lévétiracétam n’est par conséquent pas garantie.

Fréquence des crises

Une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises a été rapportée chez 14% des patients adultes et pédiatriques atteints de crises focales traités par lévétiracétam et par 26% des patients adultes et 21% des patients pédiatriques sous placebo.

Absences

Quand Levetiracetam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n’y a pas eu d’effet dans le sens d’une diminution de la fréquence des absences.

Hémogramme

Des cas de diminution du nombre de cellules sanguines (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en rapport avec la prise de lévétiracétam et ce généralement au début du traitement. Une numération formule sanguine complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).

Suicide

Il existe des rapports de suicides, de tentatives de suicide et de pensées suicidaires chez des patients (adultes et enfants) traités par lévétiracétam.

Les patients, leurs proches ou d’autres personnes concernées devraient dès lors être informés dans le cadre d’un entretien détaillé qu’il leur faut contacter sans délai un médecin en cas d’aggravation de l’humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d’hostilité/agressivité ou d’autres modifications du comportement ou de la personnalité, et notamment lors de l’expression de pensées suicidaires. Il faut tenir compte du fait que la suicidalité peut ne s’annoncer dans bien des cas que par des modifications du comportement. Avant le début du traitement, il convient d’investiguer la présence anamnestique de l’un des facteurs de risque suicidaire avérés, p. ex. affections psychiatriques et suicidalité, puis de peser très soigneusement le rapport bénéfice/risque, justement sous cet aspect.

Réactions psychiatriques et troubles du comportement

Le lévétiracétam peut provoquer des troubles du comportement (p. ex. agressivité, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités par le lévétiracétam doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement important de l’humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement par le lévétiracétam doit être adapté ou arrêté progressivement.

Aggravation des crises convulsives

Une réaction paradoxale d’aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou lors d’une augmentation de la dose.

Chez les patients épileptiques qui présentent des mutations du gène de la Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8 (SCN8A), qui code pour la sous-unité alpha 8 du canal sodique voltage-dépendant Nav1.6 formant les pores, une aggravation des crises ou un manque d’efficactié anticonvulsivante a été rapporté(e) sous traitement anticonvulsivant par le lévétiracétam.

Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont été observés depuis la mise sur le marché. La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, de patients traités en association avec des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou de patients présentant une pathologie cardiaque pré-existante ou des troubles électrolytiques.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées susceptibles d’entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour). Des cas se produisant encore après quatre mois de prise et plus tard ont cependant été observés. Il convient d’informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes d’une SSJ ou d’une NETs (tel un exanthème d’extension progressive, s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l’abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l’exanthème n’est clairement pas d’origine médicamenteuse. L’évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d’un SSJ ou d’une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au patient concerné.

Réactions d’hypersensibilité à impact systémique

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à l’un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d’autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d’une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n’est apparente.

Il convient d’une manière générale d’arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d’hypersensibilité.

Autres éléments

Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml solution buvable contient les conservateurs 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) et 4-hydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml solution buvable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient 0,08 mmol (ou 3,1 mg) de potassium par ml (1,2 mmol (ou 46,5 mg) de potassium par dose journalière maximale de 15 ml). Vous devez en tenir compte si vous souffrez d’une insuffisance rénale ou si vous devez suivre une diète contrôlée en potassium (diète à faible teneur en potassium).

Interactions

Il a été démontré in vitro que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent chez l’homme ni l’activité des principales iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l’époxyde hydrolase. Le lévétiracétam n’influence pas non plus la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque et n’a exercé qu’un effet faible ou nul sur la conjugaison d’éthinylestradiol en cultures d’hépatocytes humains.

À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une induction modérée de CYP2B6 et CYP3A4; à des concentrations de Cmax cependant, telles qu’elles s’obtiennent lors d’une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés sans importance clinique. Une interaction par inhibition ou induction enzymatique du lévétiracétam avec d’autres substances est très improbable.

Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais non celle du lévétiracétam. La concentration du métabolite principal reste cependant faible. Il est possible que d’autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent aussi la clairance rénale de ce métabolite. L’effet du lévétiracétam sur le probénécide n’a pas été étudié, et l’influence du lévétiracétam sur d’autres médicaments à sécrétion active, tels que les AINS, les sulfamidés et le méthotrexate, est inconnue.

L’administration concomitante d’autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et à l’inverse, le lévétiracétam n’influence pas les concentrations sériques de ces antiépileptiques.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4-17 ans) a confirmé que le traitement adjuvant par lévétiracétam n’influence pas les taux sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés simultanément. Des résultats similaires ont été observés avec le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques (p. ex. carbamazépine) ont augmenté de 22%la clairance du lévétiracétam et diminué de 22% sa demi-vie. Cette observation n’a cependant pas été jugée d’importance clinique et ne nécessite pas d’adaptation posologique.

Les études pharmacocinétiques n’indiquent pas d’interactions avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) et la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Il n’y a pas de données sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l’alcool.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception sûre pendant toute la durée du traitement. Si une femme planifie une grossesse, le traitement par le lévétiracétam doit être reconsidéré. Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de la prise du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, car un traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé – selon sa combinaison – à un risque plus élevé de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement (troubles du spectre autistique et incapacité mentale) que la monothérapie.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse), n’indique pas d’augmentation du risque de malformations congénitales sévères. Des études épidémiologiques actuelles menées auprès de plus de 1000 enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie n’indiquent pas de risque accru de troubles ou de retards du développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme pour d’autres médicaments antiépileptiques, des modifications physiologiques pendant la grossesse peuvent influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.

Une diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse.

Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu’à 60% du taux initial avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est donc pas recommandé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l’allaitement, il faudra évaluer les bénéfices et les risques du traitement en considérant l’importance de l’allaitement pour le nourrisson.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Sur la base d’une sensibilité individuelle possible, un état de somnolence ou d’autres troubles nerveux centraux peuvent se produire chez certains patients en début de traitement ou après une augmentation de la posologie. C’est pourquoi la prudence est de rigueur lors d’activités qui exigent une bonne habileté, p. ex. la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Le médecin traitant devrait tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles le lévétiracétam était associé à d’autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.

Les données de sécurité et de tolérance des formes pharmaceutiques orales de lévétiracétam, recueillies au cours des études sur les crises focales ont montré que des effets indésirables sont survenus chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients du groupe lévétiracétam et 2,0% des patients du groupe placebo ont souffert d’effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes étaient la somnolence, l’asthénie et la torpeur.

Une analyse d’ensemble des données de sécurité et de tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.

Sous monothérapie, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.

Par ailleurs, des symptômes psychopathologiques tels qu’agitation, dépersonnalisation, agitation motrice (hyperkinésie) et troubles de la personnalité ont été rapportés. Les événements comportementaux et psychopathologiques étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).

Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) a montré que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).

Une étude menée chez des adultes et des enfants (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.

Nourrissons à partir de 1 mois, enfants et adolescents

Une étude réalisée chez l’enfant (de 1 mois à moins de 4 ans) ayant des crises focales a montré que 21,7% des patients du groupe lévétiracétam et 7,1% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n’est survenu chez les patients du groupe lévétiracétam ni chez les patients du groupe placebo. Au cours de l’étude de suivi à long terme N01148, les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été: irritabilité (7,9%), convulsion (7,2%), somnolence (6,6%), hyperactivité psychomotrice (3,3%), trouble du sommeil (3,3%) et agressivité (3,3%). Les résultats de sécurité obtenus chez les jeunes enfants concordent avec le profil de tolérance du lévétiracétam chez les enfants et les adolescents de 4 à 16 ans.

Au cours d’un essai clinique chez des enfants (4 à 16 ans), des effets indésirables sont survenus chez 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 40,2% de ceux du groupe placebo; ces effets ont été estimés sévères chez 0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1% de ceux du groupe placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents chez la population pédiatrique ont été la somnolence, l’hostilité, la nervosité, la labilité émotionnelle, l’agitation, l’asthénie, l’anorexie et les céphalées.

Une étude de sécurité dans la population pédiatrique, étude de «non infériorité», en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez des enfants âgés de 4 à 16 ans et souffrant de crises focales. Le lévétiracétam s’est avéré équivalent au placebo quant à la différence par rapport aux valeurs initiales du «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per protocole». Les résultats se rapportant au comportement et à l’état émotionnel indiquent une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été déterminé dans des conditions standardisées en utilisant une échelle de mesure validée (CBCL – Achenbach Child Behavior CheckList). Cependant, les participants à l’étude traités par le lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont présenté, en moyenne, aucune aggravation du comportement et de l’état émotionnel; les résultats portant sur le comportement agressif n’étaient en particulier pas plus mauvais que les valeurs initiales.

Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons à partir d’un mois) et issus de l’expérience post-commercialisation sont listés en fonction des classes d’organes et par fréquence dans le tableau suivant. Pour les essais cliniques, la fréquence d’effets indésirables est définie comme suit: très fréquents: ≥ 1/10; fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10; occasionnels: ≥ 1/1000 à < 1/100; rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1000; très rares: < 1/10 000, cas isolés inclus.

Infections et infestations

Très fréquents: nasopharyngite.

Rares: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie.

Affections cardiaques

Rares: allongement de l’intervalle QT (ECG).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie.

Occasionnels: prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression, hostilité, agressivité, insomnies, nervosité, irritabilité.

Occasionnels: labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation.

Rares: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence, céphalée.

Fréquents: convulsions, torpeur, tremblement, troubles de l’équilibre.

Occasionnels: amnésie, troubles de la coordination/ataxie. troubles de l’attention, altération de la mémoire.

Rares: hyperkinésie

Affections oculaires

Occasionnels: diplopie, vue trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: eczéma, prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: asthénie, fatigue

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Occasionnels: blessures.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les données de pharmacovigilance sont insuffisantes pour en estimer l’incidence dans la population traitée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Pancytopénie (une aplasie médullaire a été constatée dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en gare et précautions»), réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Trouble du comportement, colère, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucinations, troubles psychotiques, pensées suicidaires, tentative de suicide, suicide, délire, trouble obsessionnel compulsif¹.

Affections du système nerveux

Choréoathétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche, troubles de l’attention, encéphalopathie², aggravation des crises convulsives.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam), angio-œdème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang³.

Description d’effets indésirables sélectionnés

¹Dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché (Post-Marketing Surveillance), de rares cas de développement de troubles obsessionnels compulsifs ont été observés chez des patients présentant des antécédents de troubles obsessionnels compulsifs ou d’autres troubles psychiatriques.

²Les cas d’encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (en l’espace de quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

³La rhabdomyolyse et l’augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Il existe également des preuves d'une possible prédisposition de la population japonaise au syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Lors d’un surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agression, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Traitement

On ne connaît pas d’antidote spécifique au lévétiracétam. Le traitement d’un surdosage est symptomatique et peut comprendre une hémodialyse. Le taux d’extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam et 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l’éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide). Sa structure chimique n’est pas apparentée aux antiépileptiques connus.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore complètement élucidé, mais semble être différent de celui des antiépileptiques connus. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques cellulaires de base, ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam influence le taux intraneuronal de Ca2+ en inhibant partiellement le flux de Ca2+ médié par les canaux de type N et en diminuant la libération de Ca2+ de ses réserves intraneuronales. Il inverse en outre la diminution des flux médiés par GABA et glycine induits par le zinc et les β-carbolines. Par ailleurs, des études in vitro montrent que le lévétiracétam se lie à un site spécifique dans le tissu cérébral de rongeurs. Il s’agit de la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose de neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues présentent un degré d’affinité de liaison à la protéine vésiculaire synaptique 2A en corrélation avec la puissance de la protection anticonvulsive dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette observation suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique pourrait contribuer au mécanisme d’action antiépileptique de la substance.

Pharmacodynamique

Le lévétiracétam n’agit pas dans les modèles de screening classiques pour anticonvulsivants. Il offre toutefois une bonne protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles ou primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et celles pouvant déclencher des effets secondaires.

Efficacité clinique

Traitement adjuvant de crises focales avec et sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons épileptiques nés à terme à partir de 1 mois

L’efficacité et la sécurité du lévétiracétam a été étudiée chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve principale d’efficacité a été fournie par trois essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo chez 904 patients adultes. Les participants étaient atteints d’épilepsie réfractaire dont les crises avec ou sans généralisation secondaire survenaient malgré un traitement de fond par une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif du lévétiracétam a été démontré. Le traitement adjuvant par lévétiracétam aux doses journalières de 1000 à 3000 mg a pu diminuer significativement la fréquence de crises par rapport au placebo chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire partielle. Cette diminution était de 17% et 40% de la valeur initiale en comparaison avec 6-7% sous placebo. La réponse dans le groupe actif se situait entre 22 et 42% (placebo 10-16%).

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques(de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, conformément à la recommandation posologique en fonction de l’âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons de 1 mois à moins de 6 mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises.

Le critère principal d’efficacité a été le taux en pourcentage de patients répondeurs chez lesquels de la fréquence des crises focales quotidiennes a diminué d’au moins 50%, par rapport aux valeurs initiales, cette fréquence ayant été évaluée par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d’évaluation. 43,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont homogènes dans tous les groupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6% des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8% pendant au moins 1 an.

Chez les enfants et les adolescents (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 198 patients et avec une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu le lévétiracétam à une dose fixe de 60 mg/kg/jour (répartie en 2 prises).

44,6% des patients traités par le lévétiracétam et 19,6% des patients ayant reçu le placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises focales par rapport à la valeur initiale. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins 1 an.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant et a été répartie en 2 prises quotidiennes égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.

Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques à partir de 16 ans

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été démontrée dans un essai clinique de non-infériorité par rapport à la carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) selon un plan en double aveugle et groupes parallèles chez 576 patients dès 16 ans dont l’épilepsie avait été diagnostiquée nouvellement ou récemment. Les patients devaient présenter, soit des crises focales non provoquées, soit des crises généralisées cloniques-toniques. Ils étaient randomisés pour recevoir 400-1200 mg de carbamazépine CR ou 1000-3000 mg de lévétiracétam par jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8 % de ceux sous carbamazépine CR n’ont pas présenté de crise pendant six mois; la différence absolue calculée entre les traitements était de 0,2%

(IC à 95%: -7,8; 8,2). Plus de la moitié des patients sont restés exempts de crises pendant 12 mois (56,6% des patients sous lévétiracétam et 58,5% sous carbamazépine CR).

Passage à une monothérapie

Chez 36 de 69 patients (adultes) (52%) atteints d’épilepsie focale qui avaient bien répondu à un traitement adjuvant par lévétiracétam, cet effet était encore manifeste pendant 12 semaines après le passage à une monothérapie sous lévétiracétam.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est caractérisé par une linéarité de dose associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. La clairance ne change pas après une administration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l’origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique de volontaires sains et de patients épileptiques est comparable.

Du fait de l’absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques peuvent être prédits à partir de la dose orale administrée (mg/kg de poids corporel). Il n’est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de lévétiracétam.

Adultes (≥ 18 ans) et adolescents (12-17 ans)

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après son administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte env. 1,3 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue atteint presque 100%. Dans le cas d’une administration biquotidienne, l’état d’équilibre est atteint en 2 jours. La concentration plasmatique maximale (Cmax) s’élève à 31 µg/ml après une dose unique de 1000 mg et à 43 µg /ml après une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour. L’absorption n’est pas influencée par la prise de nourriture.

Distribution

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam atteint presque 0,5-0,7 l/kg, valeur très proche du volume du liquide intra- et extracellulaire.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été démontrée (le rapport entre les concentrations salivaire et plasmatique se situait entre 1 et 1,6).

Métabolisme

La voie principale de métabolisation est l’hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) vers un métabolite inactif. Les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique n’y participent pas.

L’hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans divers tissus et dans le sang complet, mais pas dans le plasma. Par ailleurs, deux autres métabolites mineurs ont été identifiés. L’un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l’autre par l’ouverture de ce cycle (0,9% de la dose). D’autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n’a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam ni pour son principal métabolite inactif.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7,2 heures.

La clairance corporelle totale est en moyenne de 0,96 ml/min/kg.

L’élimination se fait principalement par voie urinaire (env. 95%), 0,3% seulement de la dose sont éliminés dans les fèces. L’excrétion rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal au cours des premières 48 heures s’élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam est de 0,6 ml/min/kg, celle du métabolite de 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire, puis réabsorbé dans les tubules, alors que le métabolite subit une filtration glomérulaire et en plus une sécrétion active au niveau tubulaire. L’élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients dont la fonction hépatique n’est que légèrement ou modérément atteinte, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Elle est en revanche diminuée de plus de 50% chez la plupart des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère en raison d’une atteinte simultanée de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose journalière d’entretien de Levetiracetam DESITIN en fonction de la clairance de la créatinine des patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Chez les patients adultes anuriques atteints d’affections rénales au stade terminal, la demi-vie est d’environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Lors d’une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d’env. 40%, atteignant 10-11 heures, ce qui est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Enfants (4-12 ans)

Après l’administration d’une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6-12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est d’environ 30% supérieure à celle des épileptiques adultes.

Après l’administration orale répétée (20 à 60 mg/kg/jour), le lévétiracétam a été rapidement absorbé chez les enfants épileptiques (4 à 12 ans). Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5–1,0 heure après la prise. La demi-vie d’élimination se situe à environ 5 heures. La clairance corporelle totale est de 1,1 ml/min/kg.

Nourrissons nés à terme et enfants (de 1 mois à moins de 4 ans)

Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans) le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte (0,96 ml/min/kg).

Dans les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance corporelle apparente (augmentation de la clairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était particulièrement prononcé pour les nourrissons, a diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d’environ 20% de la clairance corporelle apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.

Données précliniques

Sur la base d’études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Carcinogénicité

Les études effectuées chez la souris et le rat n’ont indiqué aucun potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Autres données

Les effets secondaires survenus chez le rat et dans une moindre mesure chez la souris après exposition aux doses utilisées en thérapeutique humaine et qui, n’ont pas été observés dans les essais cliniques mais pourraient être pertinents pour l’utilisation clinique, concernaient des modifications hépatiques suggérant une réaction d’adaptation, comme p. ex. augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques plasmatiques.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études toxicologiques de reproduction chez le rat avec des taux de principe actif analogues ou supérieurs à ceux en usage chez l’homme, le lévétiracétam s’est avéré toxique pour le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux). Chez le lapin, après des doses toxiques pour la mère, on a observé des effets nuisibles sur l’embryon (mort de l’embryon, augmentation des anomalies du squelette et des malformations). Le taux de principe actif ne produisant pas encore d’effet toxique chez le lapin est environ de 4 à 5 fois supérieur au taux de principe actif chez l’homme.

Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables sur aucun des paramètres standard d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour. L’exposition des animaux était nettement supérieure à celle obtenue chez l’être humain après administration de la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence du lévétiracétam sur des méthodes de diagnostic n’est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Après ouverture du flacon, la solution buvable se conserve 4 mois.

Remarques particulières concernant le stockage

Granulés pelliculés en sachet:

Conserver à 15-30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Solution buvable:

Conserver à 15-30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62069

61848

(Swissmedic).

Présentation

Levetiracetam DESITIN 250 mg: emballages de 30 sachets[B]

Levetiracetam DESITIN 500 mg: emballages de 20, 100 et 200 sachets[B]

Levetiracetam DESITIN 1000 mg: emballages de 30, 100 et 200 sachets[B]

Levetiracetam DESITIN solution buvable 100 mg/ml: flacon de 300 ml (avec 2 seringues doseuses différentes à 1 ml et à 10 ml, ainsi que 2 adaptateurs) [B]

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Avril 2023